Kanseri odağında yok eden çığır açıcı hedefli tedavi

Photo: 
Boğaziçi Üniversitesi, College de France ve Fransız biyoteknoloji şirketi Ipsen, prostat kanserinde tümör hücrelerinin tamamıyla yok edilmesini hedefleyen yeni bir tedavi için işbirliği yaptı. Projenin yürütücülüğünü Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Öğretim Üyesi Doç. Dr. Umut Şahin üstleniyor.
 
Doç. Dr. Şahin aynı zamanda, biyoteknoloji alanında faaliyet gösteren Gilead Sciences Türkiye’nin 2013 yılından bu yana yürüttüğü “Gilead ile Hayat Bulan Fikirler” programı kapsamında Türkiye’den araştırma desteğine layık görülen bilim insanlarından biri oldu. 23 Ekim tarihinde düzenlenen törenle Gilead Sciences “Hayat Bulan Fikirler” Ödülü’nü alan Doç. Dr. Şahin, 2016 yılında HIV enfeksiyonuna yol açan virüsün organizmaya girdikten sonra yarattığı etkileri inceleyen araştırma projesiyle Gilead Türkiye Fellowship ödülüne değer bulunmuştu.
 

Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Öğretim Üyesi Doç. Dr. Umut Şahin, kanser, viral ve nörodejeneratif hastalıklarda hedefe yönelik tedaviler, kanser ve ALS araştırmaları alanlarında çalışmalarıyla tanınan bir bilim insanı. Doç. Dr. Şahin prostat kanserinde hedefli tedavi konulu uluslararası bir projenin yürütücülüğünü üstleniyor. Boğaziçi Üniversitesi, College de France ve uluslararası biyoteknoloji şirketi Ipsen ortaklığıyla devam eden proje kapsamında prostat kanserinde yepyeni bir tedavi yöntemi uygulanarak kanserli hücrenin tamamıyla yok edilmesi hedefleniyor. Literatürde bir ilk olan bu tedavi konusunda Doç. Dr. Şahin’den bilgi aldık. Kısa süre önce Life Science Alliance’da yayımlanan, sorumlu yazarı olduğunuz makalede prostat kanseri tedavisinde geliştirilen yeni bir molekül sayesinde hedefli tedavide çığır açacak yeni bir tedaviden bahsediliyor.

Bize bu projeyi ve geliştirdiğiniz hedefli tedaviyi anlatır mısınız?

Araştırmalarımız 2014-2015 döneminde başladı, henüz o dönem Boğaziçi Üniversitesi’ne gelmemiştim, Fransa’da çalışıyordum. Paris merkezli uluslararası bir biyoteknoloji firması olan ve onkoloji, nörobilim ve nadir hastalıklar alanında tedaviler geliştiren Ipsen’in desteğiyle projeye başladık. Prostat kanseri dünya genelinde erkeklerde kanser ölümlerine bakıldığında akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer alıyor. Erken teşhiste tedavisi kolay, cerrahi yöntemle çözümlenebiliyor. Ancak çoğu zaman erken evrede teşhis edilemiyor, metastaz eğilimi gösterebiliyor, ayrıca tedaviye direnç gelişimi de ciddi bir sıkıntı. Kanserde jenerik dediğimiz genel tedaviler var, bunlar arasında kemoterapi, radyoterapi başta yer alıyor. Bu ne demek? Bütün vücudu bu tedavilerle bir anlamda bombalıyorsunuz. Kanser hücrelerine veya kanserli dokuya özel bir tedavi olmadığı için tüm vücudunuz etkileniyor. Sadece kanserli hücreler değil hızlı çoğalan tüm hücreleriniz ölüyor, bu da en sık gördüğümüz örnek olan saç dökülmesi gibi sonuçlar söz konusu. Hedefli terapi ise sadece kanserli hücreleri yok ediyor, vücudun genelinde yan etkilere yol açmıyor. Özellikle lösemide, meme kanserinde kullanılan çok etkili hedefli tedaviler mevcut ve çok başarılı sonuçlar alınıyor. Prostat kanserinde de hedefli terapiye yönelik önemli bir ihtiyaç söz konusu. Prostat kanseri neden oluyor? Testosteron (erkeklik hormonu) testosteron reseptörüne (androjen reseptörü) bağlanıyor. Bu erkek sağlığı ve gelişimi açısından çok önemli. Testosteron bir sinyal, o sinyali algılayan ise hücrelerdeki androjen reseptörü. Bu bağlanma sağlandıktan sonra prostat hücreleri eğer bu sinyali gereğinden fazla alırlarsa kontrolsüz biçimde çoğalmaya başlıyorlar. Androjen reseptörünün mutasyona uğraması sonucunda prostat kanseri oluşuyor.

Hali hazırda prostat kanseri tedavisinde ne tür terapiler uygulanmakta?

Şu anda kullanılmakta olan iki farklı ilaç grubu var. İlk grup, testosteron salgılamayı bloke eden, birinci nesil ilaçlar. Hormon tedavisi olarak da biliniyorlar. İkinci nesil ilaçlar ise kandaki testosteron seviyesini düşürmek yerine yerine androjen reseptörüne – kansere yol açan proteine- hedefli olarak bağlanıyor ve onu bloke ediyor. Dolayısıyla hücre bölünmesini engelliyor. Ancak bu iki grup ilaçları uzun süre kullanmak zorunda kalıyorsunuz zira ilacı aldıktan sonra ilaç sizin kan dolaşımınızda olduğu sürece sonuç alıyorsunuz. Ancak ertesi gün ilaç sisteminizden çıkıyor. Dolayısıyla ilacı uzun süre ve devamlı kullanmak durumundasınız. Bir başka dezavantajı ise bunların çok pahalı ilaçlar olmaları (ikinci nesil hedefli terapilerin aylık masrafı 12 bin doları buluyor). Bu ilaçlar sorunun kaynağını yok etmiyor. Sorunun kaynağı, androjen reseptörünün orada olması. Siz ilaç vererek her gün bloke ediyorsunuz ancak o reseptör hala orada.

Geliştirdiğiniz hedefli tedavinin mevcut tedavilerden farkı nedir, nasıl bir mekanizmaya sahip?

Bizim geliştireceğimiz hedefli ilaç bu grup ilaçlardan çok farklı. Daha önce kullandığımız ve iki ayrı lösemi türünde deneyerek başarılı sonuçlar aldığımız yeni bir tedavi yöntemini şimdi prostat kanserinde kullanmayı planlıyoruz. Paris’te çalışmalarımı sürdürdüğüm dönemde uzun yıllar boyunca bu tedavi yöntemi üzerinde çalıştık. Faz 1 ve Faz 2’yi başarıyla geçerek artık insanlarda kullanılmaya başlanan farklı ilaçlar, aslında bu tedavi yöntemini baz alarak lösemiye yol açan proteini buluyor, ona bağlanıyor ve onun yıkılmasını, yok olmasını sağlıyor. Hastalar bu ilaçlar sayesinde kemoterapiye gerek duymadan tedavi oluyorlar. Biz de bu deneyimden hareketle, bu lösemilerde kullandığımız tedavi yöntemini prostat kanseri tedavisinde kullanabilir miyiz sorusundan yola çıktık. Aynı tedavi yöntemini baz alarak çalışan farklı bir ilaç geliştirdik Ipsen ile beraber. Hedefli ilacımızın amacı androjen reseptörüne bağlanıp bloke etmek yerine bağlandıktan sonra onu tamamen yok etmek. Bu çok yeni bir tedavi konsepti. Androjen reseptörü dediğimiz aslında bir protein. Hücrenin hayatı, döngüsü farklı proteinlere bağlı. Ancak tüm proteinlerin bir ömrü var, bir yerden sonra yıkıma uğruyorlar. Bu yeni ilaç aynı zamanda hücrenin o yıkım mekanizmasına yönelmesini sağlıyor. Bir diğer deyişle ilaç androjen reseptörüne bağlandığında onu yok ediyor ve ona bağımlı olan prostat kanseri hücreleri de ölüyor. Burada heyecan verici olan şey sadece prostat kanseri hücrelerinin ölmesi, sorunun odağının yok edilmesi ve bunu yaparken diğer sağlıklı hücrelere zarar vermemesi. Peki, bu tedavi sayesinde hasta artık prostat ameliyatı olmak zorunda kalmayacak diyebilir miyiz? Biz bu çalışmada ameliyat ile de halledilemeyecek türde prostat kanserleri üzerinde çalışıyoruz. Ameliyat kolay bir operasyon. Ayrıca bugün prostatta hormon tedavisi de çok başvurulan seçeneklerden biri. Ancak hastalığın bu durumların dışına çıktığı durumları da olabiliyor. Örneğin prostat kanseri türlerinde metastaza uğramış hücreler söz konusu olabiliyor. Dolayısıyla bizim ilacımızın iddiası hem kanserli hücreyi hedefli öldürmesi hem de ilaçlara direnç gösteren kanser türlerinde de ümit veren sonuçlar vaat etmesi. Biraz açmak gerekirse, elimizdeki ilaç yukarıda bahsettiğimiz ve klinikte kullanılan birinci ve ikinci nesil ilaçlara direnç geliştirmiş, yani güncel tedavilere cevap vermeyen prostat kanseri hücreleri üzerinde de etkili. Bu açıdan baktığınızda bizim kendimize koyduğumuz hedef oldukça yüksek noktada bir hedef ve dünyada prostat kanseri tedavisinde bu konseptte geliştirilmiş ilk tedavi bu olacak. Şu anda ilaç geliştirilmesinde hangi noktadasınız? Şu anda ilacın preklinik çalışmaları hayvan deneyleri ile yapıldı, piyasadaki ikinci nesil ilaçlar kadar verimli olduğunu gördük. Piyasadaki ilaçları uzun süre almak zorundasınız, bu ilacı ise o kadar uzun süre kullanmak zorunda kalmayabilirsiniz zira sorunun kaynağını ortadan kaldırıyor. İlacın piyasaya çıkması bundan sonra yapılacak Ar-Ge çalışmalarına bağlı ancak en iyimser ihtimalle 3-5 sene içinde tüm faz çalışmaları tamamlandığında ilaç insanlarda da kullanılabilir olacaktır. Hedefli tedavide kanser hücreleri çok akıllı oldukları için direnç geliştirebiliyorlar. Biz de bu yüzden prostat kanserinde dirençli olduğunu bildiğimiz hücrelerde de ilacımızı denedik, ilacımız bu dirençli hücreleri de yok etti. Deney hayvanları ile yapılan çalışmalar da başarılı sonuçlandı. Hayvan deneylerinde ilacı 50 gün süreyle verdik ve tümörün bu süre sonunda yok olduğunu gördük, bu çok başarılı bir sonuç. Bu çalışma ve sonuçlar yakın tarihte saygın bir dergide makale olarak da yayınlandı.

Geliştirdiğiniz bu tedavi farklı kanser türlerinin tedavisinde de kullanılabilir mi?

Geliştirdiğimiz protein yıkım sistemini farklı hastalıklara uygulayabiliyoruz. Daha önce bahsettiğim gibi, iki lösemi türünde kullandık ve bozulmuş proteini ortadan kaldırdığını gördük. Şimdi bu yöntemin başka kanser türlerinde uygulanabilirliğini araştırıyoruz. Prostat kanserinde bu yöntem ümit vaat ediyor. Ayrıca ALS hastalığında da bu mantıktan yola çıkarak yine çok ümit vaat eden bir molekül geliştirdik. ALS motor nörönların dejenerasyonu ve ölümü sonucu ortaya çıkan, yaşam kalitesini ciddi biçimde düşüren, progresif ilerleyen ve tedavisi olmayan bir hastalık. ALS’de motor nöronların ölümüne bu hücrelerde çözünürlüklerini yitirip çökelen proteinler yol açıyor. Bu proteinlerin neden çözünürlüklerini kaybettikleri ve çökeldikleri tam olarak bilinmiyor. Bu konu mekanistik olarak aydınlatılabilirse, çökelme işlemini yavaşlatacak ve/veya durduracak tedaviler geliştirilmesine yönelik bir kapı aralanacak. Laboratuvarımızda Boğaziçi Üniversitesi, College de France ve Avrupa Moleküler Biyoloji Organizasyonu (EMBO) tarafından desteklenen ALS çalışmaları iki ayrı cephede yürütülüyor ve bu çalışmalar hastalığın mekanistik temelini araştırmak ve tedaviye yönelik ilaç geliştirmek yönünde Türkiye'de bir ilki oluşturuyor. Geliştirdiğimiz molekül, ALS’de protein çökelmesinin önüne geçiyor yani ALS gelişimine yol açan mekanizmayı durduruyor. Boğaziçi Üniversitesi Teknoloji Transfer Ofisi’nin yardımlarıyla Türk Patent Enstitü’ne patent başvurumuzu yaptık, uluslararası patent başvurularına ve preklinik deneylere başlayacağız.